20世纪后期，人类心血管病(cardiovascular disease)药物发展史上一个里程碑事件是他汀(statin)类药物的诞生。正是由于他汀类药物使用而非生活方式改变，从1994年以来美国人心血管病死亡率下降了25%。

 20世纪中期以前，人们缺乏对心血管病病因的认识和有效预防、治疗措施。1948年，美国“国立卫生研究院”(NIH)决定在马萨诸寒州Framingham镇启动一项后来成为闻名于世的Framingham Heart Study项目，其最初目的是研究在正常人群中冠心病表现和导致冠心病的决定因素，建立新的筛查方法。Framingham研究初始队列由5209名28～62岁的男女两性组成，包括1644对夫妻和596个家庭。经过10余年的随访后，Framingham研究成果1961年在Annals of Internal Medicine杂志上发表，这项里程碑式研究创造性地提出了危险因素(risk factor)概念，发现高血压、吸烟、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)是冠心病的危险因素，提示降低人体血液胆固醇水平有可能降低心血管病发病率和死亡率。

 心血管病的病理基础是动脉粥样硬化(atherosclerosis)。血液中含有胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)在动脉血管壁沉积，形成动脉粥样硬化斑块(plaque)，斑块或斑块破裂堵塞血管引起心血管事件。

 上个世纪60年代，通过动物实验和人类临床观察，发现血液中胆固醇来源于食物和身体自身合成。胆固醇是构成细胞膜的重要成分，也是合成性激素前体物质。当食物中胆固醇来源不足时，肝脏和肠会增加胆固醇合成，满足机体需要。相反，如果食物胆固醇丰富，肝、肠胆固醇合成会受到抑制。1966年，科学家发现人体肝脏胆固醇合成受一种叫作羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA reductase)的肝微粒酶调控，随后，科学家意识到抑制HMG-CoA还原酶，有可能降低血液胆固醇。

 1971年，日本生物化学家远藤章(Akira Endo)和他的同事筛选了6000多种微生物菌株，终于从一种青霉菌(Penicillium citrinum)中发现了3个能够降低胆固醇的化合物，其中一种被称为美伐他汀(mevastatin)。美伐他汀的化学结构与HMG-CoA类似(analogue)，能够特异性与HMG-CoA还原酶结合，从而阻断了内源性HMG-CoA结合，抑制内源性胆固醇合成。当然，美伐他汀疗效和安全性必须通过动物实验全面研究。

 1974年，远藤博士给大鼠口服美伐他汀20 mg/kg，3～8h后检测血浆脂质水平，发现美伐他汀能够降低大鼠30%血浆胆固醇。然而，这个结果难以重复，远藤博士当时并不清楚是动物实验失误(如，技术问题)还是美伐他汀没有疗效。后续动物实验观察，发现即使给大鼠日粮中添加0.1%美伐他汀，连续饲喂7d，大鼠血浆胆固醇水平仍然没有变化；给大鼠美伐他汀剂量高达500 mg/Kg、连续 5w，也不能降低血浆胆固醇。小鼠实验也得到同样结果：给小鼠美伐他汀500 mg/Kg、连续5w，对血脂没有任何影响。

 随后，远藤博士继续在体外继续筛选了许多美伐他汀衍生物和类似物，但发现美伐他汀仍是最好的药物。1977年，继续使用大鼠进行更为详细的实验研究，远藤博士发现，给大鼠饲喂美伐他汀3～8h后，能够显著抑制大鼠肝脏胆固醇合成，表明美伐他汀在大鼠体内非常迅速起作用。然而，当给大鼠很高剂量美伐他汀时，大鼠肝脏HMG-CoA还原酶代偿性增加了3～10倍，显示不出美伐他汀降脂效果。这初步回答了起初大鼠实验失败的原因。非离子型去垢剂Triton WR-1339能够使大鼠肝脏HMG-CoA还原酶升高，胆固醇合成增加，形成高胆固醇血症大鼠模型。利用这种大鼠，远藤博士模型终于发现了美伐他汀略有降脂效果：给高胆固醇血症大鼠口服美伐他汀100mg/Kg，能够降低21%血浆胆固醇。虽然这个动物实验结果给了远藤博士一线希望，但是仍然不足以证明美伐他汀疗效。远藤博士随后选择鸡继续进行研究。

 我们知道，鸡蛋中约含有300 mg胆固醇，这些胆固醇三分之二来自饮食，三分之一来自于自身合成。母鸡由于产蛋需要，胆固醇合成水平要高于公鸡。1978年，远藤博士在母鸡饲料中添加了0.1%美伐他汀，饲喂母鸡30d。正如预期的那样：母鸡血浆中的胆固醇减少了50%，而且未发现美伐他汀对动物体重、饮食、以及产蛋能力有不良影响。

 母鸡实验的成功给远藤博士树立了信心，继而对犬和猴子进行实验。给犬美伐他汀20mg/kg，血浆胆固醇降低30%；给美伐他汀50mg/kg，血浆胆固醇降低44%。美伐他汀能显著降低“坏” 胆固醇——LDL胆固醇，轻微增加“好” 胆固醇——高密度脂蛋白胆固醇。给猴美伐他汀20mg/kg和50mg/kg、连续11d，分别降低血浆胆固醇21%和36%。犬和猴血浆甘油三酯水平没有显著变化。犬粪便排泄的胆汁酸略有升高，猴无显著变化。随后在日本神户大学培育的遗传性高脂血症(Watanabe heritable hyperlipidemic, WHHL)家兔身上也证实：美伐他汀能够降低家兔血浆胆固醇39%。

 从以上动物实验研究可以看出，美伐他汀能够显著降低家禽、犬类、灵长类等动物模型血浆胆固醇，而对传统啮齿类动物几乎没有效果。由于不同种属实验动物肝脏对脂蛋白代谢途径存在差异，反映在美伐他汀疗效(血降浆胆固醇)上也出现差异。服用美伐他汀后，肝脏胆固醇合成减少，鸡、犬、猴、家兔血浆胆固醇消耗增加，血浆胆固醇水平下降。相反，大鼠、小鼠服用美伐他汀后，大鼠肝HMG-CoA还原酶升高、胆固醇合成增加、不能分解利用血浆脂蛋白；另外大鼠和小鼠体内主要脂蛋白也不是LDL；美伐他汀还能减少大鼠胆汁酸排泄。以上原因造成，在大鼠和小鼠身上观察不到美伐他汀有效性。

 他汀的故事同时告诉我们两个方面的经验：第一，动物实验研究在药物开发不可或缺；第二，任何一个科学的解决都需要从不同的侧面和不同层次去探索；同样，对一个科学问题而言，不可能用一种动物模型能够解决。

 经过反复的动物实验验证和人类临床试验观察，他汀类药物降脂效果终于得到肯定。1987年，美国是食品和药物管理局(FDA)批准了默克(Merck)公司的洛伐他汀(lovastatin)上市，开创了人类治疗高脂血症的一场革命，其深远意义与青霉素齐名。在过去30年内，人类心脏病和中风死亡率下降了50%，他汀是最重要的贡献者。涉及91,000 个病人的14项国际大型临床试验证实：服用他汀治疗后，心脏病发病率下降30%。

 目前，全世界有成千上万的人在服用他汀类药物来预防和治疗心血管病。

 人体内胆固醇70～80%是自身合成的，只有20～30%是吃出来的。植物中不含胆固醇，只有动物产品中才含有胆固醇。我母亲是30年以上素食者，但血脂(总胆固醇、LDL胆固醇)高。我吃肉，血脂也高。我母亲和我在医生建议下服用Pfizer 的阿托伐他汀钙(立普妥)，她每天服用20mg，我10mg。我们家是他汀受益者。

 2008年，远藤博士获得了拉斯克奖(The Lasker Awards)。发现他汀是划时代的，期待远藤博士有生之年能够获得诺贝尔奖！

（刘恩岐）